รูปร่างของโปรตีนช่วยให้แบคทีเรียปลดอาวุธได้

การติดเชื้อ Shigella ทำให้เกิดไข้ ปวดท้อง และถ่ายเหลวเป็นเลือดเป็นเวลานานถึงหนึ่งสัปดาห์ แบคทีเรียทำให้คน 450,000 คนต่อปีในสหรัฐอเมริกาเพียงแห่งเดียวป่วย แม้ว่าคนส่วนใหญ่จะหายได้เอง แต่เด็กและผู้ที่มีระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอก็มีความเสี่ยงที่เชื้อชิเกลลาจะแพร่กระจายไปยังกระแสเลือดและทำให้ไตเสียหายได้ การติดเชื้อ Shigella เป็นสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วยและความพิการ แต่เป็นการยากที่จะศึกษาแบคทีเรีย เนื่องจากเชื้อนี้ทำให้สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เช่น มนุษย์และลิงป่วยเท่านั้น ซึ่งไม่ใช่สัตว์ที่จะศึกษาในห้องแล็บได้ง่ายๆ แบคทีเรียไม่สามารถแพร่เชื้อในสัตว์ทดลองทั่วไป เช่น หนูได้ การวิจัยก่อนหน้านี้ได้ศึกษาวิธีที่ Shigella ทำปฏิกิริยากับ gasdermin-B ซึ่งเป็นส่วนสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันของเราที่ช่วยปกป้องเราจากการติดเชื้อ Gasdermin-B เป็นสมาชิกของตระกูลโปรตีนที่เรียกว่า gasdermin ซึ่งรวมถึง gasdermin-A, -B, -C, -D, -E และ -F เป็นที่เชื่อกันว่าเมื่อ gasdermin-B ตรวจพบผู้บุกรุก เช่น แบคทีเรีย มันจะเริ่มเจาะรูที่ผนังเซลล์ ทำให้มันแตกออกและปล่อยสารเคมีที่กระตุ้นให้เกิดการอักเสบและเรียกกำลังเสริมจากระบบภูมิคุ้มกัน แต่การศึกษาวิจัยที่ผ่านมาเกี่ยวกับ gasdermin-B นั้นขัดแย้งกัน บางคนยืนยันว่ามีบทบาทในการตายของเซลล์ระหว่างการติดเชื้อ แต่บางคนก็แย้งกับแนวคิดนี้ Jianbin Ruan นักภูมิคุ้มกันวิทยาแห่ง UConn School of Medicine และทีมเพื่อนร่วมงานจาก UConn Health ต้องการชี้แจงว่า gasdermin-B ทำให้เซลล์ตายจริงหรือไม่ในกรณีของการบุกรุกของจุลินทรีย์ พวกเขาต้องการทราบด้วยว่าเหตุใดจึงไม่ทำเช่นนี้เมื่อชิเกลลาเป็นผู้บุกรุก ทีมจำเป็นต้องตรวจสอบ gasdermin-B อย่างใกล้ชิด พวกเขาแสดงโปรตีน ทำให้บริสุทธิ์ และทำให้โปรตีนเย็นลงจนถึงอุณหภูมิที่ต่ำมาก เพื่อให้โปรตีนนิ่งในขณะที่ถ่ายภาพด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน "เรารวบรวมภาพหลายแสนภาพเพื่อสร้างแบบจำลอง 3 มิติของโมเลกุลโปรตีนในระดับอะตอม แบบจำลองเหล่านี้ทำให้เราเข้าใจว่าโปรตีนเหล่านี้มีลักษณะอย่างไรและทำงานอย่างไร" Chengliang Wang นักวิจัยจากห้องทดลอง Ruan กล่าว และผู้เขียนคนแรกของการศึกษา การวิจัยของพวกเขายืนยันการวิจัยก่อนหน้านี้และแสดงหลักฐานว่าแบคทีเรีย Shigella จับกับส่วนเฉพาะของ gasdermin-B ในมนุษย์ อย่างไรก็ตาม โปรตีนในเวอร์ชันหนูมีรูปร่างแตกต่างกันซึ่งป้องกันไม่ให้ Shigella หนีบเข้ากับมัน ส่งผลให้แบคทีเรียถูกกำจัดอย่างรวดเร็วและป้องกันการติดเชื้อ การค้นพบนี้ช่วยอธิบายว่าทำไม Shigella ไม่สามารถแพร่เชื้อให้หนูได้ เนื่องจากแกสเดอร์มิน-B ของมนุษย์สามารถกำหนดค่าเป็นโปรตีนหรือไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันเล็กน้อยหกชนิด ทีมงานจึงแสดงทั้งหก จากนั้นจึงดูว่าไอโซฟอร์มเหล่านี้มีพฤติกรรมอย่างไรภายในเซลล์ และพวกเขาพบสิ่งที่น่าประหลาดใจ: ไอโซฟอร์มของแกสเดอร์มิน-B บางชนิดทำให้เกิดรูโหว่ได้ เพื่อทำให้เซลล์ตาย -- แต่ไอโซฟอร์มอื่นๆ ไม่ได้ "ก่อนหน้านี้ ผู้คนไม่เข้าใจว่าทำไมการศึกษาถึงขัดแย้งกัน เราแสดงให้เห็นว่ามีเพียงสองไอโซฟอร์มของแกสเดอร์มิน-บีเท่านั้นที่ทำให้เกิดไพโรพโตซิสหรือการตายของเซลล์" Ruan กล่าว ไอโซฟอร์มทั้งสองนี้มีส่วนโปรตีนเฉพาะที่ไม่มีอยู่ในไอโซฟอร์มของแกสเดอร์มิน-บีอื่น ๆ ดังที่แสดงโดยโครงสร้างกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอเจนิก การค้นพบนี้อาจอธิบายความลึกลับมากมายเกี่ยวกับการตายของเซลล์และชีวิต ตัวอย่างเช่น เซลล์มะเร็งมีชื่อเสียงโด่งดังว่ามีอายุยืนยาวและไม่น่าจะตายด้วยกระบวนการไพโรพอตซิส อาจเป็นไปได้ว่าเซลล์มะเร็งเหล่านี้แสดงเฉพาะไอโซฟอร์มของแกสเดอร์มิน-บีที่ไม่เจาะรูในผนังเซลล์ อย่างไรก็ตาม เรายังไม่รู้ว่าไอโซฟอร์มอื่นๆ เหล่านี้กำลังทำอะไรอยู่ อาจเป็นไปได้ว่าไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันของแกสเดอร์มิน-บีมีบทบาทสำคัญและแตกต่างขึ้นอยู่กับว่าพวกมันอยู่ที่ไหนในร่างกาย และเซลล์ประเภทต่างๆ จะแสดงไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันเป็นพิเศษ "โครงสร้างโปรตีนที่ทีมของเราค้นพบมีนัยสำคัญต่อการพัฒนายา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พวกเขาสามารถแจ้งการออกแบบยาโมเลกุลขนาดเล็กที่ปรับกิจกรรมของ gasdermin-B" Ruan อธิบาย "ยาเหล่านี้อาจใช้รักษาสภาวะต่างๆ ได้ เช่น มะเร็ง โรคอักเสบและโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง และโรคติดเชื้อ โดยกดหรือเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน การค้นพบของเราจึงถือเป็นคำมั่นสัญญาสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่เพื่อจัดการกับปัญหาเร่งด่วนทางการแพทย์เหล่านี้ ความต้องการ"